Alzheimer's Disease: Modelization, Biomarkers, Preclinical Imaging, Therapeutic EvaluationsURA CEA CNRS 2210, MIRCen, 18 Route du Panorama, 92265 Fontenay aux Roses, FranceResp. Marc Dhenain |
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Projets scientifiques Le vieillissement cérébral est un problème de santé publique dans nos sociétés. Il est associé à l’apparition de pathologies graves telles que la maladie d’Alzheimer. Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de ces maladies. Cette absence de traitement est en partie liée à (i) une mauvaise compréhension des mécanismes associés à ces pathologies (ii) à l’absence de modèles animaux prédictifs de l’efficacité des traitements (iii) à l’absence de biomarqueurs pertinents pour examiner l’efficacité de nouveaux traitements chez les modèles animaux. Notre groupe de recherche se concentre sur trois thématiques centrales à la compréhension du vieillissement cérébral et au développement de thérapies contre les altérations cognitives liées à l’âge telles que la maladie d’Alzheimer. 1) Nous caractérisons des modèles animaux afin d'explorer des mécanismes physiopathogéniques associés aux maladies du cerveau liées à l’âge et pour tester des nouvelles thérapies. Nos études reposent sur des souris transgéniques qui modélisent la maladie d’Alzheimer et sur le primate Microcèbe murin qui est un modèle de pathologies neurodégénératives liées au vieillissement. Cet animal présente, en vieillissant, des altérations cognitives, des altérations du métabolisme cérébral, une atrophie cérébrale et des dépôts amyloïdes. Une de nos thématiques de recherche concerne la mise en évidence de mécanismes associés à l’apparition de pathologies cérébrales chez ces animaux et vise à comprendre ces mécanismes en étant capable de les reproduire. En particulier, nous travaillons sur l'hypothèse "prion" de la maladie d'Alzheimer et avons démontré qu'il est possible d'induire une pathologie Alzheimer par inoculation de tissus contaminés.
2) 2) Nous développons des nouveaux biomarqueurs microscopiques, anatomiques et fonctionnels du vieillissement cérébral pathologique. Par exemple, un de nos axes de recherche concerne l’imagerie in vivo des plaques amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires par imagerie par résonance magnétique (IRM). Ces lésions sont des lésions centrales aux mécanismes physiopathogéniques de la maladie d’Alzheimer. A titre d’exemple, nous avons développé la méthode de coloration au Gadolinium qui permet de détecter les plaques amyloïdes in vivo. Nous développons des nouveaux marqueurs basés sur l'utilisation d'anticorps de lamas. Nous utilisons aussi des marqueurs de pathologies cérébrales basés sur le métabolisme cérébral, la caractérisation des réseaux neuronaux, des fibres de substance blanche ou des marqueurs de la santé neuronale.
3) Les modèles animaux et les biomarqueurs innovants que nous développons sont utilisés pour évaluer l’efficacité de nouvelles thérapies qui luttent contre le vieillissement cérébral et la maladie d’Alzheimer. Nous travaillons en particuliers sur des traitements qui modulent la charge amyloïde, sur des facteurs neurotrophiques ou sur des neuroprotecteurs. Certains des traitements que nous avons évalués sont testés dans des phases cliniques chez l’homme. Contrast-enhanced MR microscopy of amyloid plaques in five mouse models of amyloidosis and in human Alzheimer's disease brains. Dudeffant C.*, Vandesquille M.*, Herbert K., Garin C. M., Alves S., Comoy E., Petit F., Dhenain M. Chemically-defined gadolinium - single-domain antibody conjugate: a nanoimaging agent for the diagnosis of Alzheimer’s disease. High Fasting Blood Glucose is an index of early cognitive impairment and hippocampus and-septum atrophy in middle-aged non-human primates. In vivo detection of amyloid plaques by gadolinium-stained MRI can be used to demonstrate the efficacy of an anti-Aβ antibody in transgenic mice. Camelid single-domain antibodies: A versatile tool for in vivo imaging of extracellular and intracellular brain targets. |
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